摘要：肿瘤免疫抑制性微环境主要由肿瘤细胞产生的免疫抑制分子、免疫抑制性细胞和免疫抑制性细胞因子构成。其中免疫抑制性细胞主要包括肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞(Tregs)、骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)、癌相关成纤维细胞(CAFs)等。巨噬细胞可通过PI3Kγ信号通路、SIRPα/CD47、G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor,GPCR)家族成员Lgr4等途径发挥免疫抑制作用。Tregs可通过接触依赖和释放IL-10、IL-4及分泌型TGF-β等抑制性细胞因子抑制肿瘤细胞的增殖和活化;Tregs可与靶细胞相应受体结合,抑制T细胞相关的重要细胞因的产生及迁移与增殖;Tregs也可通过下调抗原呈递细胞(APC)的功能或竞争APC上的共刺激分子来抑制效应T细胞。MDSCs可通过激活IMC上调表达、下调TCR相关ζ链,抑制T细胞的活化、分泌趋化因子、炎性因子等募集Tregs,促进肿瘤免疫逃逸。CAFs是肿瘤微环境中最重要的细胞成分,主要通过释放蛋白水解酶、生长因子和细胞因子来调节肿瘤微环境,并影响肿瘤细胞生物学行为。免疫抑制性细胞因子主要包括IL-10、TGFβ、IL-17、外泌体及PD-1/PD-L1等免疫检查点分子等。IL-10可通过降低树突状细胞和巨噬细胞等APCs表面MHCⅡ类分子和共刺激分子CD80、CD86表达、介导STAT3的磷酸化、干扰IFN-γ诱导的单核细胞活化表达等途径,抑制APC的功能。TGF-β是诱导巨噬细胞趋向M2型极化的重要因子,可促进IL-10表达。IL-17属于促炎细胞因子,在肿瘤发生发展具有双重作用。肿瘤细胞分泌的外泌体通过诱导免疫抑制性细胞Tregs和MDSCs的分化及增殖来间接诱导免疫抑制,抑制CD3ζ链mRNA表达从而抑制T细胞活化。

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