摘要：本研究基于"靶点+活性"双重导向快速发现技术筛选苦蘵中靶向Hsp90蛋白杀伤胰腺癌细胞的活性单体。通过将体外抗肿瘤活性筛选技术、双萤光素酶报告基因技术与多元色谱分离技术相耦合,从中药苦蘵中筛选靶向Hsp90的活性单体。研究化合物抗胰腺癌细胞BXPC-3生长活性,初步探讨化合物抑制Hsp90分子机制。结果显示从苦蘵中分离得到醉茄内酯类化合物withanolide E (WE)与4β-hydroxywithanolide E (HWE)。MTT结果显示,WE与HWE处理BXPC-3细胞48 h的半数抑制率(IC50)分别为0.71±0.03和1.23±0.10μmol·L^-1;萤光素酶报告基因实验结果显示, WE与HWE可使细胞热休克元件活性增强12.5±3.4倍与28.1±3.4倍;两者均呈现量效与时效关系。分子机制研究提示,与DMSO组相比5μmol·L^-1 WE和HWE分别处理BXPC-3细胞48 h可诱导Hsp90二聚体蛋白表达上调6.5±1.3和11.8±2.0倍, Hsp90客户蛋白Akt表达下调至DMSO组的21.7%±2.8%和9.8%±1.4%;shRNA干扰Hsp90基因表达可阻断其抑制Akt表达与杀伤肿瘤细胞的作用。采用"靶点+活性"双重导向快速发现技术可从苦蘵中筛选得到靶向Hsp90蛋白杀伤胰腺癌细胞的活性单体WE与HWE;其分子机制可能与诱导胰腺癌细胞形成无活性Hsp90二聚体,进而抑制Hsp90客户蛋白Akt表达有关。

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